胡椒酸己二胺的合成及工藝研究

胡椒己二胺是一種重要的精細化工原料，也是合成許多具有生物活性化合物的重要中間體[1]。自然界中含胡椒基的化合物很多具有生物活性[2]，如胡椒堿、胡椒酸酯、胡椒丁醚等。近來的研究表明，胡椒堿及其衍生物的有機化合物或胡椒酸酯化合物都有生物活性，其胡椒堿降血脂作用[8]。

關于胡椒己二酰胺的合成方法，文獻報道不多，吳勇等以胡椒酸酯原料合成了胡椒酰胺[8]，本文首次以胡椒堿原料三步反應得到胡椒己二胺，在小型實驗規模50～100倍的中試放大，確定了胡椒酸己二胺的工藝路線，調整了各步最佳工藝條件，并解決了實驗室中所不能解決或發現的問題、該合成方法溫和，是一條綠色環保的合成方法，反應路線如下：

1． 實驗

1.1 儀器和試劑

反應釜 S212-5L型、上海標和儀器有限公司;恒溫水油浴鍋 GYY-5 型  、上海標和儀器有限公司;低溫冷卻循環泵DLSD-5/30型 、精密鼓風干燥箱 BAO-35A 型、上海市施都凱儀器設備有限公司;循環水式多用真空泵 SHB-III型；精密增力電動攪拌器  JJ-1型 、北京光明醫療儀器廠;數字熔點儀 WRS-1B型 、上海精密科學儀器有限公司;元素分析及紅外光譜由本校分析測試中心測試，1HNMR; 13CNMR 由北京BRUKER公司測試中心測試。

試劑：無水乙醇、 無水甲醇、正己烷、乙酸乙酯、金屬鈉、胡椒堿、1，6-己

1.2 胡椒酸己二胺合成的正交實驗

工藝條件篩選涉及的因素（直接影響評價指標的因子）和水平（每個因素所取值的個數）較多[3]。根據多、快、好、省原則，選擇恰當的實驗方法，使之能減少試驗次數，提高效率，節約時間和經費，而且能得到準確的結論和最佳工藝條件。目前最常用的篩選方法有三種，即全面實驗法（又稱單因素篩選）、正交試驗法、均勻設計[3]。其中全面實驗法的試驗次數較多，試驗次數N=r q s次（s為因素個數，q為水平個數，r為實驗重復次數）。如有3個因素，每個因素有4個水平，實驗次數最少34=81。這樣多的實驗次數，需要消耗大量的人力、物力、財力及時間所以因所較多的實驗一般不采取此方法。均勻設計法只考慮試驗點在試驗范圍內充分“均勻分散”而忽略“整齊可比”性。它為多因素、多水平的實驗提供了一種試驗次數比較少的涉及方法。試驗次數N=rq三因素四水平的試驗，僅作4次實驗即可。正交實驗法是根據組合理論，按一定規律構造正交表用來安排多因所試驗的方法。正交實驗所需作的實驗次數，較全面試驗少得多。采用正交實驗法應首先根據試驗本身需篩選的因素、水平，選擇好正交表頭和相對應的正交實驗表。在多次制備胡椒酸的實驗過程中，發現影響產率的主要因素為；甲醇用量、鈉用量和己二胺。如表1-2所示為制備胡椒酸己二胺L9（34）因素水平表和表頭設計。

2.結果和分析

2.1胡椒酸己二胺的微型正交試驗

表1-1正交試驗的因素水平表

水平	因素
	甲醇用量A（ml）	鈉的用量B（g）	己二胺用量C（ml）
1 2 3	25 50 100	0.075 0.105 0.15	5.5 11 22

以參加反應的胡椒酸 1.500g為基礎，甲醇為無水甲醇，反應時間為48小時，

其中各因素的三水平根據預實驗結果所設計。

表1-2正交試驗L9（34）設計表及結果

試驗號	因素			評價指標
	A	B	C	粗產品純度（%）
1	1 1 1	1 2 3	1 2 3	79 93.6 88.25
2
3
4	2 2 2	1 2 3	2 3 1	83.1 80.7 67.67
5
6
7	3 3 3	1 2 3	3 1 2	65.36 81.21 79.21
8
9

 

正交試驗誤差分析

上述9組實驗的平均產率μ=79.79

K1= （A1+A1′+A1〞）/3，K2= （A2+A2′+A2〞）/3，K3= （A3+A3′+A3〞）/3

誤差總值Qt=∑（Yi－μ）2=632.17

離差平方和QA，QB，QC為Q=3×∑（Ki－μ）2，（i=1,2,3）

隨機誤差因子E的離差平方和QE為：QE=QD=Qt－QA-QB－QC

各因子的均方離差S2=Q/自由度f

R=Kmax-Kmin

FA=SA2/SE2，FB=SB2/SE2，FC=SC2/SE2

表1-3誤差分析表

	因子A	因子B	因子C	因子E
K1	86.95	75.82	79.96
K2	77.16	85.17	85.30
K3	75.26	78.38	78.10
（K1－μ）2	51.27	15.76	0.03
（K2－μ）2	6.92	28.94	30.36
（K3－μ）2	20.52	1.99	2.56
Q	236.13	140.07	98.85	157.12
f	2	2	2	2
S2	108.07	120.03	49.43	78.56
R	11.69	9.35	7.2
F	1.38	1.53	0.63
P	＞0.1	＞0.1	＞0.1
影響程度	不顯著	不顯著	不顯著

*F0.01(2,2)=99.00；F0.05(2,2)=19.00；F0.1 (2,2)=9.00

以鉀鹽產率為考察指標，由表2-4均方離差S2值大小顯示，隨機誤差因子SE2均小于SA2，SB2，SC2，即；隨機誤差對整個實驗過程的影響很小,9組實驗產率不同是由于因子水平不同造成的，該實驗結果是可信的。

由上表數據可以看出每個因素不同水平對結果影響強若順序為：因素A1>A2>A3，B2>B3> B1，C2>C3>C1。F值大小顯示， FA=1.38 FB=1.53，FC=0.63，均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范圍內各因子對鉀鹽產率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關系。

為了直觀的考察各因子對反應的影響程度,以產率為縱坐標，每個因素水平為橫坐標繪制因素水平—產率的曲線圖，結果如圖所示。

從上述以粗產品純度為評價指標的數據分析和直觀圖可以初步確定反應最佳條件為A1B2C2。同時以產率為第二個評價指標，確定A1B2C2為最佳條件。對上述反應條件其進行如下驗證試驗。

表1-4驗證試驗結果表

試驗號	因素			胡椒酸己二胺
	A（ml）	B（g）	C（ml）	產率（%）	平均值（%）
1	25	0.105	11	92.79	93.0
2	25	0.105	11	91.96
3	25	0.105	11	94.23

 

通過驗證實驗可以發現，三次實驗粗產品的產率均較高，且三次產率波動較小，同時能保證產品純度較高狀態，該制備條件穩定、可行。因此確定的最佳工藝條件是適宜的，即參加反應的胡椒酸乙酯為1.500g時，所用甲醇25ml，Na 0.105g，己二胺11ml，反應時間48h。

2.2胡椒酸己二胺的擴大量與產率的關系

擴大量與產率的關系表1-5

胡椒酸乙酯用量(g)	甲 醇 用 量(ml)	Na 用 量 (g)	己 二 胺 用 量 (ml)	反 應 時 間 (h)	反 應 溫 度(℃)	粗 產 品 量 (g)	棄 物 重 結 晶 產 量 (g)	總 產 率 (%)
15	250	1.05	110	48	77.0	17.28	12.56	72.70
30	500	2.1	220	48	77.0	36.48	26.0	71.15
150	2500	10.5	1100	48	78.0	153.89	113.28	73.61
300	5000	21	2200	48	78.0	385.7	308.29	79.93

甲醇為無水乙醇

表1-6 正交試驗的因素水平表

水 平	因素
	A甲醇用量ml	B鈉的用量g	C己二胺用量ml
1 2 3	250 500 2500	1.05 1.8 10.5	110 220 1100

表1-7正交試驗L9（34）設計表及結果

試驗號	因素			評價指標
	A	B	C	粗產品純度（%）
1	1	1	1	79.00
2	1	2	2	77.60
3	1	3	3	78.25
4	2	1	2	72.10
5	2	2	3	75.70
6	2	3	1	67.60
7	3	1	3	69.36
8	3	2	1	74.21
9	3	3	2	79.21

 

正交試驗誤差分析

上述9組實驗的平均產率μ=74.78

K1= （A1+A1′+A1〞）/3，K2= （A2+A2′+A2〞）/3，K3= （A3+A3′+A3〞）/3

誤差總值Qt=∑（Yi－μ）2=131.52

離差平方和QA，QB，QC為Q=3×∑（Ki－μ）2，（i=1,2,3）

隨機誤差因子E的離差平方和QE為：QE=QD=Qt－QA-QB－QC

各因子的均方離差S2=Q/自由度f

R=Kmax-Kmin

FA=SA2/SE2，FB=SB2/SE2，FC=SC2/SE2

表1-8誤差分析表

	因子A	因子B	因子C	因子E
K1	78.37	73.49	73.60
K2	71.8	75.84	76.30
K3	74.26	75.02	74.44
（K1－μ）2	12.89	1.66	1.39
（K2－μ）2	8.88	1.12	2.31
（K3－μ）2	0.27	0.058	0.12
Q	66.12	8.51	11.46	45.43
f	2	2	2	2
S2	33.06	4.26	5.73	22.72
R	6.57	2.35	2,70
F	1.46	0.19	0.25
P	＞0.1	＞0.1	＞0.1
影響程度	不顯著	不顯著	不顯著

*F0.01(2,2)=99.00；F0.05(2,2)=19.00；F0.1 (2,2)=9.00

以胡椒酸己二胺產率為考察指標，由表1-8均方離差S2值大小顯示，隨機誤差因子SE2均小于SA2，SE2均大于SB2，SC2，即；隨機誤差對整個實驗過程的影響很小,9組實驗產率不同是由于因子水平不同造成的，該實驗結果是可信的。

由上表數據可以看出每個因素不同水平對結果影響強若順序為：因素A3>A1>A2， B3> B1> B2，C2> C1> C3。F值大小顯示， FA=1.46 ，FB=0.19，FC=0.25，均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范圍內各因子對胡椒酸乙二胺產率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關系。

從上述以粗產品純度為評價指標的數據分析,可以初步確定反應最佳條件為A3B3C2。對上述反應條件其進行如下驗證試驗。